实盘杠杆平台 出口项目：FDAEP对洋葱伯克霍尔德菌属（BC)不可接受风险，医用水系统消毒方案

关键词：出口企业、医药产品、化妆品、卫生用品、纯水管道洋葱伯克霍尔德菌污染 、水性基质非无菌化学药品 、生物膜潜在风险、生态无残留、后续管控、助力出口项目通关、铜绿假单胞菌 、需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、控制菌、生物负载实盘杠杆平台

摘要：在医药、化妆品、卫生用品等出口领域，尤其是面向美国和欧盟等高标准市场，将洋葱伯克霍尔德列为不可接受微生物。

制药纯水管道中的洋葱伯克霍尔德菌（Burkholderia cepacia complex, 简称BCC）污染问题一直是企业面临的严峻挑战。这种菌群不仅难以被常规消毒方式彻底杀灭，更因其容易形成生物膜而反复出现，导致药品质量下降，甚至引发患者感染，严重阻碍了产品的顺利出口和通关。本文将深入了解出口到美国、欧盟标准要求、国内非无菌原辅料微生物限度、如何彻底解决这一问题，并重点介绍奥克泰士在其中的应用优势，为医药、化妆品、卫生用品等出口企业提供高效、安全、环保的解决方案。

一、出口到美国、欧盟的产品对洋葱伯克霍尔德菌群（BCC)要求

以下是对这一要求的详细分析：

（一）美国的要求

FDA指南与标准 美国食品药品监督管理局（FDA）已经明确将洋葱伯克霍尔德菌列为不可接受的微生物。FDA发布的《Microbiological Quality Considerations in Non-sterile Drug Manufacturing》（非无菌药品生产中的微生物质量考量）指南草案中，包含了对BCC菌在内的相关要求。 USP（美国药典）USP<60>中也收载了BCC菌的相关要求及检测方法，为药品生产企业提供了具体的检测和控制标准。 检测方法 USP<60>中详细描述了BCC菌的检测方法，包括使用TSB对样品进行预培养，在BCSA上划线选择性培养，并挑选可疑菌进行鉴定。 监管措施 FDA对含有BCC菌的非无菌药品会采取严格的监管措施，如要求召回被污染的产品，并对生产企业进行处罚。

（二）欧盟的要求

欧洲药典（EP）标准 欧洲药典对制药用水的微生物限度也有明确的标准，虽然可能未直接提及BCC菌，但对需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数等微生物限度有严格要求，这些标准同样适用于控制BCC菌等潜在污染。 监管体系 欧盟通过其完善的药品监管体系，对进口药品进行严格的质量把控，包括微生物限度检测。

二、国内-非无菌化学药品及原辅料不可接受微生物

国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（试行）》（2023年第11号通告），关于非无菌化学药品及其原料辅料在微生物限度控制方面的明确指导。针对通告中提及的洋葱伯克霍尔德菌（Burkholderia cepacia complex, BCC）作为不可接受的微生物，以及需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、控制菌等微生物限度的要求，以下是对相关内容的进一步阐述：

微生物限度标准

洋葱伯克霍尔德菌（BCC）： 根据指导原则，洋葱伯克霍尔德菌被视为非无菌化学药品及原辅料中不可接受的微生物。这意味着在任何生产阶段或最终产品中，均不得检出BCC。由于BCC可能引发严重的健康问题，包括感染风险增加和产品质量问题，因此对其进行了严格的控制。 需氧菌总数： 需氧菌总数是衡量产品微生物污染程度的重要指标之一。具体限度标准需根据产品的性质、用途、生产工艺及预期用途等因素确定，但通常应控制在较低水平，以确保产品的安全性和有效性。 霉菌和酵母菌总数： 霉菌和酵母菌的存在可能对产品造成物理性破坏（如变色、产生异味）或化学性污染（如产生毒素）。因此，指导原则中也明确规定了霉菌和酵母菌总数的限度标准，以确保产品符合质量要求。 控制菌： 控制菌是指可能对人体健康造成危害的特定微生物种类，如大肠埃希菌、沙门氏菌等。对于非无菌化学药品及原辅料，需根据产品特性和预期用途，设定相应的控制菌限度标准，并采取有效措施进行检测和控制。 其它不可接受微生物： 除了上述明确列出的微生物外，指导原则还可能要求对其他潜在的不可接受微生物进行监控和限制。这些微生物的具体种类和限度标准需根据产品特性和相关法规要求确定。

水系统生物负载

对于制药用水系统（如纯化水、注射用水等），生物负载的控制同样至关重要。高生物负载可能导致产品污染、设备腐蚀和工艺稳定性下降等问题。因此，指导原则中通常会对水系统的生物负载设定严格的限度标准，并要求企业采取有效的监测和控制措施，如定期检测、消毒和清洁等，以确保水系统的微生物质量符合要求。

三、洋葱伯克霍尔德菌污染的严峻挑战

1. 洋葱伯克霍尔德菌的特性

洋葱伯克霍尔德菌是一种广泛存在于土壤、水等自然环境中的革兰氏阴性杆菌，具有多重耐药性和强生存能力。

Bcc对营养要求不高，最适合生长温度为30℃，在4℃不生长。药企的水系统可以促进生物膜的生成，也有利于Bcc生长。Bcc极容易形成生物膜。

该菌能够迅速适应环境并繁殖，经过长时间运行，形成难以清除的生物膜。生物膜是一种由微生物分泌的胞外基质构成的黏性凝胶层，它不仅为微生物提供了保护屏障，还促进了微生物的进一步生长和繁殖。

2. 医药出口面临的困境

对于医药出口企业来说，一旦制药用水系统中检出洋葱伯克霍尔德菌，将直接导致产品被退货、销毁等严重后果，严重影响企业的声誉和经济效益。此外，该菌还可能引起患者感染，对公众健康构成威胁，进一步加剧了企业的法律风险和市场压力。

3、纯水中洋葱伯克霍尔德菌的关键污染源：

纯水系统的前端一般有常规的过滤系统，经过一级反渗透、二级反渗透，在线消毒，制水单元正常情况下水质都是合格的，但关键是纯水系统的存储（水罐）和外输单元（管道）一旦被微生物污染，将会对整个纯水系统造成严重的二次污染。

四、传统治理方法的局限性

（一）常见消毒方式的不足

传统的消毒方式，如紫外线消毒、化学消毒剂（如次氯酸钠、过氧化氢、过氧乙酸等）、高温消毒，在杀灭 BCC 方面存在一定的局限性。紫外线消毒穿透力较弱，对隐藏在生物膜中的 BCC 效果不佳；化学消毒剂则可能存在残留、对设备腐蚀等问题，且长期使用容易导致 BCC 产生耐药性。高温蒸汽消毒，热传导消毒不一定是完全均匀和理想的，有灭菌盲区，无法去除生物膜， 则可能对管道材质和设备造成损害。

（二）难以持续有效的问题

即使在短期内能够有效杀灭 BCC，但由于生产过程中的各种因素（如人员操作、设备维护、环境变化等），BCC 很容易再次污染纯水系统，导致传统的管控方法难以持续有效地保障产品质量。

五、常见的检测纯水中是否存在洋葱伯克霍尔德菌的方法包括：

平板培养法：将适量的纯水样品接种到特定的培养基上，如 BCSA 琼脂（含多粘菌素 B、庆大霉素）或麦康凯琼脂（含多粘菌素 B、庆大霉素）。然后，将培养基在适宜的温度下培养一定时间，观察是否有典型的菌落生长。洋葱伯克霍尔德菌在这些培养基上通常会形成红色或浅黄褐色的菌落。 生化鉴定：对平板上的可疑菌落进行生化鉴定，以确定是否为洋葱伯克霍尔德菌。常用的生化试验包括葡萄糖氧化实验、氧化酶试验、过氧化氢酶实验、蔗糖氧化实验、枸橼酸盐利用实验和七叶苷利用实验等。 革兰氏染色：通过革兰氏染色法观察可疑菌落的细胞形态，洋葱伯克霍尔德菌为革兰氏阴性无芽孢杆菌。 基因检测：采用聚合酶链式反应（PCR）等分子生物学技术，检测样品中是否存在洋葱伯克霍尔德菌的特异性基因序列。这种方法具有较高的灵敏度和特异性。

六、奥克泰士管道消毒方案-高级水处理消毒剂

该菌群常见于水系统中且易于形成生物膜，所以定期使用生物膜消毒剂（Oxytech）对管道系统清洗消毒是十分必要的。

在水处理方面的优势：

1.清除生物膜：独特的两相效力和微动作用，令奥克泰士可以轻松清除生物膜，定期使用可有效防止生物膜的后续再次滋生。

2.广谱杀菌：能够杀灭革兰氏阴性、革兰氏阳性、霉菌、蓝细菌等各种类型微生物，包括寡营养细菌、假单胞菌、罗尔斯通氏菌、洋葱伯克霍尔德菌等。

3.完全溶解于水：能以任何比例与水混合，杀菌作用无盲区、无死角。

4.良好的材料兼容性：适合滤芯、反渗透膜等各环节的使用。奥克泰士对腐蚀性有着严格控制（基本无腐蚀），有效保障生产设备的良好运行和寿命周期。

6.食品级生态型：无色无味无毒，呵护员工职业健康，避免传统消毒方式的职业健康危害。

（操作程序）

1、预清洗：

先用水冲洗待处理的管道系统或物体表面，清除管道内壁或物表上附着的污物，如有必要 可以先进行酸洗或碱洗。尽量排空管道内部现有的水。

2、消毒实施

奥克泰士按照0.5%（1:200）配置消毒液，（即1公斤的D-50/500药剂兑200公斤水）。先加水，后加药剂，然后轻轻搅拌后，5-10分钟后即可使用。

将消毒液注满管道，可封闭循环冲洗或浸泡。时间2-4小时。

3、排空与清洗

循环冲洗或浸泡完毕后排空消毒液，然后用清水冲洗。

4、效果验证：

在管道末端用25ppm试纸检测，在15秒时读取颜色，当检测线不变色就代表消毒液已排空，消毒完毕。

备注：如果管道污染程度不高，可以将使用比例调整至0.2%（1:500），但浸泡时间需要达到12小时。

七、后续管控方案的制定与实施

（如何防止和控制纯水中洋葱伯克霍尔德菌污染）

定期清洗与消毒： 管道清洗：定期（如每季度或根据水质监测结果）对纯水系统中的管道进行彻底的清洗，以去除附着的污染物和生物膜。清洗时可使用适当的化学清洗剂，如碱性或酸性清洗剂，但需注意清洗剂的选择应与系统材质兼容。 消毒处理：清洗后，应对管道进行彻底的消毒处理，以杀灭残留的微生物。使用高效消毒剂如奥克泰士（专业杀灭高抗微生物，去除生物膜） 水质监控： 在纯水系统的进水口、出水口以及关键节点设置水质监测点，定期检测水质指标，包括微生物含量、总有机碳（TOC）、电导率等，及时发现并处理水质问题。 设备维护： 定期检查纯水设备的运行状况，包括过滤器、反渗透膜、离子交换树脂等关键部件的更换和维护，确保设备处于最佳工作状态。 特别注意纯水存储罐和输送管道的密封性和清洁度，防止外部污染物进入。 员工培训： 加强员工的培训和意识提升，让他们了解纯水系统的重要性、污染的危害以及正确的操作和维护方法。 环境控制： 保持纯水制备和存储区域的环境卫生，定期清洁和消毒地面、墙面和空气，减少空气中的微生物含量。 控制室内温湿度，防止过度潮湿或高温环境有利于微生物的生长。 内控预案： 制定纯水系统污染应急预案，做好内控预警，如菌落总数控制要30-50cfu/ml,包括污染发现后的紧急处理措施、水质恢复计划以及后续的跟踪监测等。

济南辰宇环保科技有限公司，微生物防控领域的领航者，专为食药行业提供一站式解决方案和技术服务：

1、定制风控体系：根据客户需求，指导和协助客户建立和完善生产系统微生物风险的防范体系，包括采样计划、预防性消毒程序等工作。

2、指导污染排查：指导和协助客户对实际生产过程中微生物污染进行分析排查。

3、专项解决方案：对各类微生物污染问题提供针对性解决方案，指导和协助客户执行方案直至解决微生物污染问题，提供闭合链条式服务。

4、持续管控预防：提供后续管控方案，防范微生物污染的再次发生。

5、 消毒评估优化：对客户现用消毒产品/方式的验证评估提供技术建议。

6、 专业培训赋能：根据客户需求实盘杠杆平台，对客户员工进行微生物学和消毒学方面的技术培训。

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